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【抗yi药】羟氯喹连续he成和连续分离
点ji次数:513 发bu时间:2020-05-19

一、背景介绍

新型冠xing病毒yiqing蔓延全qiu,急需寻找觴ingб┪铩3齦iaorui德西韦,氯喹与羟氯喹同时被WHO和美国总tong点ming加入海wai抗yi候选药物单觤ei蜃閔e应用的duo国duo謝ing牧俅彩匝椋?/span>Solidarity Clinical Trial)。

美国选用氯喹/羟氯喹作为新型冠xing病毒治疗候选药物的yuan因在于这shi一种上市duo年的老药,因此安全xingyoubaozhang。如果选用一种全新的(wei上市)的药物,qi安全xingshiwei知的,也需要花fei更duo的时间去验zheng。

抛开羟氯喹shi否能成为治疗新型冠xing病毒的te效药,世界卫sheng组织yi将羟氯喹(HCQ)确定为基本襧iao芺ao健系tong的必需抗疟药,danAPI的高制造成本阻碍liaoHCQ的全qiu普及。因此,开发具you成本效yi的he成工艺来增加该药物的普及显得zhi关重要。

如今,采用先jin技术,开发祎ong杀竟闫滓┪锖托i量孤独药shiFDA一zhi致litui动的目标。微反应连续流技术的兴起bu光gei祎ong杀疽┪锏膆e成dai来可能,还可以快速应对市场的需qiu。

2018年,弗jini亚联邦大学狗wan平台系和狗wan平台与sheng命科学工程系yan究小组,在Beilstein J. Org. Chem. qi刊上发表liao抗疟药羟氯喹的高效连续he成bao告。小编就dai大紋i磈ie读,连续流技术如何来助li这场meiyouxiao烟的病毒战!

 

er、羟氯喹的逆he成分xi

 

从羟氯喹的逆he成分xi中可以发现化he物(6)shi关键中间体。在传tong工艺中化he物(6)tongchangyou以下两种he成lu径(图2)。

反应lu径1a中,使用氯酮(3)jinxingbaohu-去baohu反应shiyou化工艺的一ge关键点。虽然gaijinlu径1b去掉liao此步骤,dan它使用liao一ge复杂的guo渡jin属-催化剂系tong

考虑到这些问题,yan究小组tongguo逆he成分xi,发现可以tongguoα-乙酰基丁内zhi(8)的脱suo开环一步sheng成(10),然后化he物(10)可以bu经分离制备化he物(6)。

 

三、连续流he成yan究

yan究小组首先开发并you化liao一条快速连续he成化he物10的方法(表1)。该lu线的收率显zhu高于之qianbao祃ai膆e成lu线 。使用55%的HI,反应温度80°C,转化率可da98%,分离收率为89%。

 

四、Zaiput在线连续分离

由于使用liaoguo量的HI,在jinxing下一步反应之qian,必须将guo量的HI从反应流中除去。将含you粗品(10)的产物与甲基叔丁基醚(MTBE)和饱和NaHCO3在线混he,然后使用Zaiput连续流分离器jin衳ing谙叻掷搿Ⅻ/span>

在you机xiang中,可以得到纯化后的化he物(10)。连续分离简化liao后chu理步骤,大大节省liaorenli和时间。

Zaiput高效液液分离技术shi由美国MIT孵化的一项新技术。以专li技术液液分离膜为基础,提供bu互溶流体连续在线分离。

分离器利用duo孔膜与水xiang和you机xiang间润shixing的差yi来分离油水两xiang,该设备设计you压li系tong可以自动调节两xiang间的压li恒定,确bao分离的稳定xing,流线型的设计也提供liaoji插ji用的快捷gong能。

 

五、中间体(6)(11)的he成

化he物(10)与化he物(7)反应可sheng成化he物(6),化he物(6)wu需分离与魆ian贩从Γ瑃ongguoK2CO3的填充床sheng成wo(11)。

从sheng成(11)的两步反应中可以看出,反应物的浓度对wo的形成you显zhu影响。使用1 M浓度的反应物,结果显示温度100°C,停留时间 20 min,转化率为85%,分离收率为78%。

 

六、连续jiao拌釜反应器(CSTR)工艺

作者选择liao连续jiao拌釜反应器(CSTR)工艺jinxing化he物(11)的加氢还yuanhe成化he物(12)。用HPLC泵输送zhiCSTR中,并tong入氢气使qi反应。

作者you化liao化he物(12)的各ge步骤后,将各ge步骤he为一ge连续的反应guo程。该guo程将化he物(10)转化为化he物(6),再继续转化为化he物(12)(图4)。最终产物化he物(12)的收率da到68%。

 

七、羟氯喹的连续釜式he成

为liao整ge工艺流程的连续化,作者选择使用CSTR yan究最后一步羟氯喹的he成。作者考察liao溶剂和jian对HCQ1)收率的影响。

实验总结:

•连续he成工艺大大缩短liao反应时间

•减少liao步骤并提高liao单ge反应的收率

•使用liao更具成本效yi的起shiyuan料和试剂

•连续he成与连续分离技术的wan美结he,促使liao整geguo程的连续化

•具you成本效yi的he成工艺来增加该药物在wei来的普及

新工艺与目qian传tong的商ye工艺xiangbi,总收率提高liao52%。连续方法采用连续流反应器、在线连续分离及连续jiao拌釜反应器的组he,guo程更加安全可靠。

参考文xian:

Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592.

doi:10.3762/bjoc.14.45

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